Thân của CH-53 có thiết kế gần giống như của Sikorsky S-61R. Cửa ra vào dành cho hành khách nằm ở bên phải thân máy bay, sau buồng lái, và thang lên máy bay kiêm cửa sập nằm ở phía sau. Thân máy bay được thiết kế kín nước, mặc dù nó không được chủ ý sử dụng do hoạt động lội nước và chỉ đáp lên mặt nước trong trường hợp khẩn cấp. Hệ thống điều khiển bay bao hàm ba hệ thống thủy lực độc lập. Khoang chở lính, buồng lái phi công và những nơi trọng yếu được bọc giáp.[2] Tổ lái của CH-53A bao hàm 4 người: phi công chính, phi công phụ, chỉ huy, và hoa tiêu máy bay. Máy bay chở được 38 lính, 24 cáng cứu thương cùng với đồ nghề y tế, khoang chứa được 8.000 pound (3.600 kg) hành lý và khoang phụ treo ngoài máy bay chứa được 13.000 pound (5.900 kg) hàng. Vũ khí của CH-53A là 2 súng máy 7,62 ly M60 nằm 2 bên thân máy bay.[2]

CH-53A có 6 cánh quạt nâng và 4 cánh quạt đuôi, thiết kế dựa trên cấu hình từng sử dụng ở trực thăng S-64 Skycrane. Đuôi và hệ thống cánh quạt nâng có thể xếp gọn để tiết kiệm chỗ trên sân bay của tàu chiến. Ban đầu, CH-53 sử dụng 2 động cơ tuốc bin trục General Electric T64-6 mỗi cái cung cấp công suất 2.850 mã lực càng (2.130 kW) và được gắn ở phần trên của thân. Về sau nó được trang bị động cơ T64-1 3.080 shp (2.300 kW) và T64-16 3.485 shp (2.599 kW).[2] Phiên bản HH-53B sử dụng động cơ T64-3 3.080 shp (2.300 kW).[5]

CH-53D sử dụng các động cơ mới hơn, ban đầu là T64-GE-412 3.695 shp (2.755 kW), sau đó là T64-413 3.925 shp (2.927 kW), cùng với hệ thống truyền động được nâng cấp. Khoang chở lính được bố trí thêm ghế ngồi để có thể chở 55 người. Vũ khí là 2 súng máy M2 hoặc XM218 cỡ nòng .50 BMG (12,7 mm). Sau này CH-53D cũng được trang bị thêm các thiết bị bảo vệ tỉ như thiết bị phóng bụi kim loại gây nhiễu xạ AN/ALE-39 hay mồi nhiệt AN/ALQ-157.[2]

Các phiên bản mới hơn nữa của CH-53D tích hợp hệ thống kiểm tra tình trạng của cánh quạt (Blade Inspection Method - BIM) có khả năng phát hiện các vết nứt hay hư hại của cánh quạt nâng. Cơ chế hoạt động của BIM bao hàm việc bơm đầy khí nitơ vào phần bên trong của cánh quạt và nếu cánh quạt có hư hại thì áp suất không khí của khoang bên trong sẽ sụt giảm do rò rỉ không khí. Hệ thống BIM được kết nối với màn hình hiển thị ở buồng lái. Hệ thống này giúp loại bỏ công đoạn hoán đổi cánh quạt máy bay theo kỳ hạn.[2]